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Dossier : l'animal, enjeu de la recherche

Modèles animaux et progrès des connaissances en pharmacologie cérébrale

Les modèles animaux ont permis de mieux comprendre les maladies cérébrales et de développer certains médicaments. Ils restent aujourd’hui indispensables mais possèdent leurs limites en pathologie humaine.
Animal models and progress of knowledge in cerebral pharmacology
Jean-Claude Dupont
p. 23-25

Résumés

La pharmacologie expérimentale s’est fondée dans le domaine cérébral sur la sélection progressive de modèles animaux. L’article suit cette évolution depuis les années cinquante jusqu’à l’apparition des animaux transgéniques, s’attachant à quelques exemples issus de la recherche de laboratoire sur les maladies neurologiques et dégénératives et à l’étude des troubles neuropsychiatriques. Quelques difficultés liées à cet emploi de l’animal, notamment celle d’établir des liens avec la clinique humaine, sont abordées.

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Texte intégral

Modèles animaux des maladies neurologiques et dégénératives

1Si l’idée d’expérimenter des substances sur l’animal remonte à l’Antiquité, c’est depuis la dernière guerre que les progrès des connaissances en pharmacologie cérébrale sont devenus étroitement liés au choix raisonné et à la fabrique de modèles animaux. En ce qui concerne les maladies dégénératives, ils existent depuis la fin des années cinquante, lorsque la réserpine est utilisée par Arvid Carlsson (1957), pour créer une déplétion en dopamine et générer des symptômes parkinsoniens. Au cours des décades suivantes, les modèles animaux ont été utilisés pour leur injecter des toxines de manière à créer des lésions dans des régions spécifiques afin de reproduire différentes maladies neurologiques ; pour sélectionner génétiquement des animaux présentant des mutations spontanées, ou pour observer la survenue naturelle de la maladie chez certaines espèces. Ces modèles ont permis d’élucider les bases neuroanatomiques et fonctionnelles de quelques-unes de ces maladies. Certains succès thérapeutiques notables ont pu être obtenus sans qu’il ait été encore possible d’atteindre la compréhension des mécanismes moléculaires.

2La maladie de Parkinson a pu être associée à la dégénérescence d’une population spécifique de cellules, les neurones dopaminergiques de la substance noire, le traitement consistant dès lors à administrer un précurseur de la dopamine, la L-Dopa. Les modèles animaux furent obtenus par injection de substances telles que 6-hydroxydopamine, MPTP, paraquat, roténone. Les maladies dégénératives sont liées, dans la majorité des cas, à une accumulation protéique, soupçonnée par l’analyse génétique des familles et confirmée par l’isolement de la protéine accumulée. La concentration d’α-synucléine dans les maladies à corps de Lewy sera plus tard mise en évidence dans d’autres syndromes parkinsoniens dégénératifs. La maladie d’Alzheimer possède un canevas varié de formes de dégénérescences neuronales, dont l’étiologie fait intervenir les β-amyloïdes et/ou les protéines tau. Les modèles animaux auxquels on a injecté des β-amyloïdes (fragments Aβ) dans l’hippocampe, comme le rat, commencèrent à être utilisés dans les années quatre-vingt-dix, complétant ainsi des modèles animaux âgés (chiens beagle âgé, rats hybrides FBN/F1 âgés). Mais jusqu’à présent, seules les thérapeutiques anticholinergiques révèlent une efficacité, qui plus est modeste. L’épilepsie n’est pas une maladie dégénérative (elle peut en être la conséquence) mais plutôt un état chronique d’hyperexcitabilité impliquant l’hippocampe et les récepteurs glutamatergiques. Le développement assez important de la classe des antiépileptiques bénéficiera de modèle animaux issus de l’utilisation du pentylènetetrazole (PTZ ou cardiazol) ou d’acide kaïnique chez les rats ou souris, entre autres tests.

3À partir des années quatre-vingt-dix, l’identification des gènes des maladies conduisit à la création de nouveaux modèles animaux transgéniques : souris transgéniques APP et APPxPS1 pour le peptide Aβ, pour la forme mutée de l’α-synucléine, pour la protéine tau, etc. Dans ces modèles, le transgène est ou non exprimé (knock-in ou knock-out) et même parfois exprimé sélectivement dans certains neurones. En plus des souris et des rats, les organismes modèles des maladies dégénératives deviennent alors levure, drosophile, le ver Caenorhabditis elegans, mouton, cochon et primates, tous génétiquement modifiés pour exprimer des maladies humaines, en reproduire le mécanisme moléculaire ou la lésion.

4En théorie, l’approche moléculaire en est facilitée par l’étude des voies métaboliques impliquées dans la pathologie, l’identification de suppresseurs et d’amplificateurs de ces voies pouvant modifier le phénotype de la maladie et constituer des cibles médicamenteuses. Les conditions environnementales peuvent être modifiées en vue d’étudier l’intersection de la génétique et de l’environnement, et surtout, les processus moléculaires peuvent être étudiés tout au long de l’évolution des maladies. Les recherches bénéficient de l’application à ces modèles animaux de nouvelles technologies d’imagerie cellulaire et tissulaire et de neuroimagerie cérébrale chez le petit animal. Les modèles animaux peuvent aussi être utilisés dans les tests précliniques des thérapies protectrices ou préventives.

5Cependant les limites existent, comme pour toute maladie organique. Ainsi analogie phénotypique ne signifie pas parenté mécanistique. L’expression d’un gène humain n’entraîne pas nécessairement la cascade pathogénique et la reproduction de la maladie humaine. L’importance du phénotype comportemental ne devrait pas être sous-estimée, par exemple il serait intéressant d’obtenir à terme un modèle animal dans lequel les lésions cérébrales sont corrélées à un phénotype « démence ». Enfin, l’accumulation protéique n’est pas rencontrée dans un groupe important de démence chez l’homme.

Modèles animaux des troubles neuropsychiatriques

6La « décennie des tranquillisants » des années cinquante a mené au développement des modèles animaux de l’anxiété, de la dépression et de la schizophrénie. Les progrès de la pharmacologie allèrent de pair avec ceux de la pathogénie, grâce à la théorie des neurotransmetteurs.

7On injecte alors des animaux avec différents agonistes ou antagonistes des neurotransmetteurs pour reproduire la maladie mentale humaine.

8Là encore, les modèles animaux transgéniques ont pris de l’importance. L’intérêt des modèles animaux est évidemment d’éviter l’expérimentation humaine, difficile pour des raisons à la fois éthiques et techniques, tout en permettant un travail in vivo sur la totalité d’un organisme, travail dont on sait qu’il restera toujours nécessaire en biologie expérimentale. La difficulté traditionnelle dans l’acceptation de ces modèles est que l’équivalence taxinomique à l’homme est postulée et qu’il n’y a jamais de preuve définitive que ce qui se passe dans le cerveau d’un animal est équivalent à ce qui se passe dans celui d’un humain. Il est utile à cet égard, de spécifier quel modèle on utilise. Les modèles animaux homologues sont censés présenter les mêmes causes, symptômes et réagir aux mêmes traitements que les humains qui auraient la même maladie. Le plus souvent, on se contente de modèles animaux isomorphes, c’est à dire présentant seulement les mêmes symptômes et réagissant aux traitements. Les modèles enfin peuvent n’être que prédictifs lorsque les animaux ne sont utilisés que pour leur réaction au médicament lors de screenings médicamenteux.

9Mais les modèles animaux posent aussi des problèmes spécifiques en psychopharmacologie et en neuropsychiatrie. Ils sont restreints à un symptôme caractéristique d’un désordre psychiatrique qui n’est pas nécessairement spécifique d’une pathologie bien déterminée. Par exemple, l’anhédonie, capacité diminuée à éprouver du plaisir, peut être associée à la dépression aussi bien qu’à la schizophrénie. Le modèle du chronic mild stress (CMS) lui-même n’est pas un test prédictif pur de l’activité d’un antidépresseur, etc. Combler le fossé entre psychopharmacologie préclinique et clinique suppose, au minimum, l’association de plusieurs procédures expérimentales correspondant chacune à un trait du dysfonctionnement, pour se rapprocher au maximum des conditions cliniques. Enfin, leur utilisation pose le problème éthique de la souffrance animale inhérente à ce type de tests.

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Bibliographie

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Pour citer cet article

Référence papier

Jean-Claude Dupont, « Modèles animaux et progrès des connaissances en pharmacologie cérébrale », Histoire de la recherche contemporaine, Tome IV-N°1 | 2015, 23-25.

Référence électronique

Jean-Claude Dupont, « Modèles animaux et progrès des connaissances en pharmacologie cérébrale », Histoire de la recherche contemporaine [En ligne], Tome IV-N°1 | 2015, mis en ligne le 15 juin 2017, consulté le 16 août 2017. URL : http://hrc.revues.org/918 ; DOI : 10.4000/hrc.918

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Auteur

Jean-Claude Dupont

Jean-Claude Dupont est professeur d’histoire et de philosophie des sciences à l’université de Picardie Jules Verne. Ses recherches concernent notamment l’histoire des neurosciences et de la pharmacologie. Dans ce dernier domaine, il a récemment publié L’invention du médicament (Hermann, Paris, 2013).

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Droits d’auteur

© Comité pour l’histoire du CNRS

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